Profilo mutazionale degli oncogeni EGFR e KRAS in cellule di carcinoma broncogeno non-a-piccole cellule ottenute da Fine needle aspiration cytology (FNAC)

Abstract

Il cancro è una malattia genetica e, su questa base, i molti risultati raggiunti dalla ricerca scientifica hanno con-sentito non solo di ampliare le conoscenze relative al processo di oncogenesi ma anche di identificare nuovi ber-sagli terapeutici. In particolare la correlazione tra la presenza di mutazioni attivanti geni coinvolti nel processo di carcinogenesi e la risposta a determinate molecole rappresenta un elemento cruciale per l’identificazione di far-maci o combinazioni di farmaci che colpiscano selettivamente il profilo genetico di ciascun tumore. D’altro can-to l’esperienza derivata dall’impiego clinico degli inibitori dei recettori a funzione tirosin-chinasica ha posto in evidenza come i farmaci biologici siano realmente efficaci solo in determinati gruppi di tumore. Solo i tumori costituiti da cellule che dipendono per la propria sopravvivenza e proliferazione dalla costitutiva attivazione re-cettoriale conseguente alla presenza di lesioni genetiche rispondono a farmaci mirati a bloccare la trasmissione del segnale cellulare persistentemente trasmesso dal recettore. Pertanto il silenziamento del segnale, ottenuto con inibitori specifici, genera uno shock oncogenico (oncogenic shock) che, conseguentemente, induce il clone neo-plastico in apoptosi. In conclusione, queste evidenze supportano un forte razionale scientifico a sostegno della necessità della diagnosi molecolare e della selezione dei pazienti per trattamenti antineoplastici individualizzati.
In considerazione della alta incidenza e della prognosi, ad oggi ancora sostanzialmente negativa per i pazienti affetti da questo tumore, il carcinoma broncogeno rappresenta uno degli obiettivi principali della ricerca in cam-po oncologico molecolare e oncogenomico. I risultati ottenuti da studi sul tumore del polmone, in particolare nelle forme non-a-piccole cellule (NSCLC), costituiscono i traguardi fondamentali raggiunti dalla ricerca trasla-zionale. Lesioni molecolari attivanti i mediatori coinvolti nella via di segnale della chinasi EGFR giocano un ruolo fondamentale nella induzione della carcinogenesi polmonare e possono essere considerate come marcatori genetici a funzione predittiva della risposta agli inibitori di EGFR. Nei carcinomi non-a-piccole cellule non selezio-nati per il profilo genetico la frequenza di mutazioni di EGFR è relativamente bassa (10%); tale frequenza aumenta quasi oltre il 50% dei casi in un ristretto gruppo di pazienti: donne asiatiche dell’est, non fumatrici, affette da adenocarcinoma (prevalentemente dalla variante bronchiolo-alveolare). Inoltre, la frequenza di mutazioni di EGFR aumenta al 77% nei tumori che rispondono agli inibitori del recettore, mentre risulta di circa il 7% nei casi refrattari alla terapia.

Lo scopo di questo progetto è di valutare, in una coorte di pazienti affetti da NSCLC, la prevalenza di mutazioni attivanti EGFR e KRAS attraverso l’analisi del DNA estratto da cellule tumorali ottenute tramite agoaspirato trans toracico. Questa metodica rappresenta attualmente l’approccio diagnostico di elezione nel caso di lesioni parenchiamali polmonari periferiche, come l’adenocarcinoma che costituisce circa il 40% delle diagnosi di NSCLC. Alla validazione delle tecniche di sequenziamento genico su campioni tumorali costituiti da poche cel-lule potranno conseguire due rilevanti implicazioni. In primo luogo sarebbe consentita l’applicazione routinaria dello studio del profilo di attivazione oncogenica di ciascun tumore, ad integrazione della diagnostica istopatol-gica convenzionale. Inoltre la gestione clinica dei pazienti affetti da NSCLC potrà beneficiare della caratterizza-zione dello stato mutazionale di EGFR-KRAS allo scopo di attuare un approccio terapeutico basato sul profilo farmacogenomico individuale e, quindi, potenzialmente selettivo ed efficace.