Studio degli effetti biologici della somministrazione del fattore di crescita granulocitario peghilato (PEGFILGRASTIM) sui granulociti neutrofili circolanti di pazienti affette da carcinoma mammario trattate con schemi di chemioterapia dose-dense

Abstract

Il PEGFILGRASTIM, coniugato covalente polietilenglicole del fattore di crescita granulocitario FILGRASTIM, è caratterizzato da un’emivita più lunga dovuta ad una ridotta clearance. Scarse sono ancora le conoscenze circa gli effetti biologici di tale fattore di crescita. Nel nostro centro sono in corso due Studi Clinici Multicentrici volti a valutare gli effetti del PEGFILGRASTIM nell'ambito di regimi chemioterapici dose-dense in pazienti affette da carcinoma mammario in ambito adiuvante e neoadiuvante. Noi ci siamo proposti di studiare alcuni parametri dei neutrofili periferici di 17 pazienti arruolate nei due studi, e di confrontare i risultati con quelli ottenuti in 7 pazienti trattate con FILGRASTIM, in 6 pazienti che avevano ricevuto la sola CT ed in 5 soggetti sani. In particolare sugli strisci di sangue periferico e di globuli bianche arricchiti dopo sedimentazione delle pazienti eseguiti in condizioni basali e prima di ogni ciclo chemioterapico, abbiamo voluto studiare i seguenti parametri: il numero assoluto di neutrofili circolanti ed eventuali anomalie morfologiche a loro carico, la presenza di precursori mieloidi immaturi in circolo, i livelli di apoptosi, la maturazione mieloide tramite l’attività della fosfatasi alcalina e l’organizzazione del citoscheletro mediante la distribuzione dell’actina polimerica. Il nostro scopo era quello di valutare gli effetti del PEGFILGRASTIM in pazienti sottoposte a c emioterapia. Dopo stimolazione con G-CFS, e specie con il PEGFILGRASTIM, in tutte le pazienti abbiamo osservato un aumento del numero assoluto di neutrofili periferici e della percentuale di precursori mieloidi circolanti, aumento rimasto stabile durante tutto il periodo di trattamento. Non abbiamo osservato alterazioni displastiche significative né registrato eventi infettivi o particolari effetti collaterali. L’indice apoptotico dei neutrofili periferici aumentava in tutte le pazienti che avevano ricevuto la chemioterapia, ma in minor misura in quelle trattate anche con fattore di crescita, specie in quelle trattate con PEGFILGRASTIM. Inoltre, nelle pazienti stimolate con G-CSF, sia l’attività della fosfatasi alcalina che la percentuale di neutrofili con anomala distribuzione della F-actina risultavano significativamente aumentate rispetto alle condizioni basali. Queste differenze erano più marcate nel gruppo di soggetti trattati con PEGFILGRASTIM. In conclusione i nostri risultati suggeriscono che il PEGFILGRASTIM può migliorare la funzionalità dei neutrofili periferici nelle pazienti sottoposte a chemioterapia; tale fattore di crescita, oltre a stimolare il midollo emopoietico per la produzione di nuovi elementi maturi da immettere in circolo, interviene anche sulla sopravvivenza dei neutrofili periferici riducendone il tasso di apoptosi. Inoltre si può ipotizzare che vi sia una relazione diretta tra l’apoptosi farmaco-indotta e le alterate funzioni del citoscheletro, ipotesi sostenuta dall’evidenza di una correlazione tendenzialmente positiva tra indice apoptotico e anomala distribuzione dell’actina polimerica. Tuttavia sono necessarie ulteriori indagini volte a chiarire la relazione tra queste anomalie e la funzionalità, ed eventualmente la sopravvivenza, cellulare.